Une baisse d’acuité à fond d’œil normal, une pâleur ou un œdème papillaire sont habituellement rencontrés dans une neuropathie optique. Après avoir éliminé toutes les causes optiques de baisse d’acuité, c’est l’atteinte rétinienne peu ou pas symptomatique qui constitue le diagnostic différentiel le plus difficile avec une neuropathie optique. En cas de présentation atypique, avant d’évoquer une neuropathie optique, la normalité du fond d’œil doit faire éliminer une maladie de Stargardt débutante ou un albinisme fruste par un OCT maculaire.
A contrario, une anomalie papillaire peut accompagner d’autres pathologies. La pâleur papillaire peut se rencontrer dans une dystrophie des cônes, une rétinite pigmentaire sans pigments ou une occlusion de l’artère centrale ancienne, l’électrorétinogramme redresse alors le diagnostic. L’œdème papillaire accompagne certaines pathologies rétiniennes : une rétinopathie hypertensive, une occlusion veineuse rétinienne ou une uvéite postérieure. Une tension artérielle élevée et la présence de signes associés (hémorragies en flammèches, signes inflammatoires dans le vitré) doivent faire penser à une cause rétinienne.